Apja feltörekvő parasztember, anyja értelmiségi család sarja volt. Apja csőddel végződő vállalkozásai a családot gyakran a nyomor szintjére juttatták, ám a gyerekek taníttatására nagy gondot fordítottak. Móricz nagy hírű református kollégiumok (Debrecen, Sárospatak) tanulója volt, végül Kisújszálláson érettségizett.

Ezután az útkeresés időszaka következett: tanult teológiát, majd jogot Debrecenben, bölcsészetet Budapesten, de tanári szakvizsgát nem tett. 1902-től tanított gimnáziumban, volt tisztviselő, 1903 és 1909 között Az Újság gyermekrovatának szerkesztője. A Kisfaludy Társaság megbízásából népdalgyűjtésbe kezdett, Szatmár falvait járva bőséges ismereteket szerzett a paraszti élet nyomorúságáról is.
1905-ben feleségül vette Holics Eugéniát (Jankát). Három lányuk és egy fiuk született, aki hamar meghalt. Elbeszélései már korábban is jelentek meg vidéki lapokban, de nevére igazán a Nyugatban 1908-ban megjelent Hét krajcár után figyeltek fel. Első novelláskötetét Ady is üdvözölte, barátok és szellemi szövetségesek lettek. A siker felszabadítóan hatott alkotókedvére, sorra jelentek meg novellái, regényei (Tragédia, Sárarany, Az Isten háta mögött, A galamb papné, Magyarok, Kerek Ferkó). A kezdetben anekdotikus stílust korán felváltotta műveiben a naturalizmus olykor kíméletlen ábrázolásmódja.
Az első világháborúban haditudósító volt. Üdvözölte az őszirózsás forradalmat, majd a Tanácsköztársaságot, ennek bukása után azonban állandó zaklatásoknak volt kitéve, s írásait egy ideig csak a Nyugat és Az Est-lapok közölték. Prózájának hangneme, stílusa is megváltozott ebben az időben, a naturalizmus háttérbe szorult, erősen kritikai szellemű realizmusa viszont megerősödött. A magyar társadalom minden rétegéről analitikusan pontos képet rajzolt: műveit feszes párbeszédek, hiteles, elemző lélekrajz, drámaian izgalmas helyzetek jellemzik. Önéletrajzi indíttatású a Légy jó mindhalálig című regénye, a történeti hitelesség látszatát kelti Erdély-trilógiája, az idilli szerelem megható képe a Pillangó című regény. Az önsorsrontó dzsentri, a megújulni nem tudó középosztály képét rögzíti az Úri muri, a Forró mezők, a Rokonok, míg a sokrétegű paraszti világ elevenedik meg a Barbárok és A boldog ember lapjain.
Móricz Zsigmond 1929 decemberében Babits mellett a Nyugat szerkesztője lett: az övé volt a prózarovat. Lelkesen vetette bele magát a munkába, megszervezte a Nyugat-barátok Körét, könyvsorozatot tervezett, felkarolta az autodidakta tehetségeket. 1933-ban azonban szakított a lappal, s az ekkor induló népi írók mozgalmának egyik fő alakja lett, 1939-től ő szerkesztette a Kelet Népét. 1937-ben felbomlott Simonyi Máriával kötött második házassága (első felesége öngyilkos lett). Ekkor ismerkedett meg az egykori lelencgyerekkel, Littkei Erzsébettel, Csibével, akiről Árvácska című regényének főszereplőjét is mintázta. Utolsó éveit Leányfalun töltötte, itt születtek a Rózsa Sándorról szóló trilógiájának darabjai is.
Az író 1942 augusztusában agyvérzést kapott, és kórházba került. Szeptember 5-én halt meg Budapesten.